Avaliação da Função Gonadal

DISTÚRBIOS DA REPRODUÇÃO FEMININA


Puberdade Precoce
A puberdade precoce caracteriza-se por aceleração da velocidade de crescimento, desenvolvimento das mamas e crescimento de pêlos pubianos. Pode ser classificada como puberdade precoce verdadeira (dependente de GnRH), indicando ativação precoce do eixo hipotalâmico-hipofisário-gonadal, ou pseudopuberdade precoce (independente de GnRH), quando o aumento dos hormônios esteróides ocorre sem o estímulo das gonadotrofinas. Ambas as condições podem estar relacionadas a doenças graves, sendo necessários cuidadosa anamnese, exame clínico e métodos de diagnóstico por imagem para descartar doenças do SNC, como tumores, traumatismo craniano ou encefalite, ou mesmo massa pélvica ou abdominal.

A avaliação hormonal deve incluir função tireoidiana (TSH, T4L), esteróides (estradiol, testosterona, progesterona, sulfato de deidroepiandrosterona (S-DHEA), androstenediona e 17 hidroxiprogesterona), FSH, LH, HCG e teste LH RH.

Na puberdade precoce verdadeira, os valores de LH, FSH e estrógenos são compatíveis com maturidade sexual, enquanto valores elevados de estrógenos e baixos de FSH e LH são geralmente observados em presença de tumores secretores de estrógenos. Níveis elevados de HCG podem ser indicativos de teratoma ou de disgerminoma ovariano.

Níveis elevados de 17-hidroxicorticosteróides, progesterona e andrógenos adrenais confirmam o diagnóstico de hiperplasia adrenal por deficiência de 21-hidroxilase, enquanto o aumento do 11-desoxicortisol indica hiperplasia adrenal por deficiência de 11-hidroxilase.

Suspeita-se de adenoma ou carcinoma do córtex adrenal quando o S-DHEA e/ou a androstenediona estão aumentados. Um aumento na testosterona sugere precocidade de origem ovariana.
Outros testes úteis no diagnóstico da precocidade sexual são a ultra-sonografia dos ovários, a ressonância magnética (RM), a tomografia computadorizada (TC) ou a ultra-sonografia das adrenais, a determinação da idade óssea e RM ou TC de crânio.

Amenorréia
É definida como a ausência de menstruação por 3 meses ou mais em mulheres que já menstruaram anteriormente. Podem também ser consideradas amenorréicas as mulheres nas quais a menarca não ocorreu até os 16 anos, independentemente da presença ou ausência de caracteres sexuais secundários.
Segundo Speroff, as causas de amenorréia podem ser classificadas em quatro grupos (compartimentos):


CLASSIFICAÇÃO ETIOLÓGICA DA AMENORRÉIA
 AMBIENTE
 COMPORTAMENTO IV

 SNC - HIPOTÁLAMO
 *GnRH-TRH

 Estresse
 Ganho de Peso
 Distúrbios Psicológicos
 Exercícios
 COMPORTAMENTO III  HIPÓFISE ANTERIOR
 *TSH, FSH, LH, PROLACTINA
 Tumor Hipofisário
 Insuficiência hipofisária
 Síndrome de Sheeham
 COMPORTAMENTO II
 OVÁRIO
 
*ESTROGÊNIOS
 *PROGESTERONA
 *ANDROGÊNIOS
 Perimenopausa
 Síndrome de Resistência Ovariana
 Insificiência Ovariana
 Anormalidades Cromossômicas
 COMPORTAMENTO I  ÚTERO, CERVICE E VAGINA  Anormalidade do Ducto de Müller
 Testículo Feminilizante
 Síndrome de Asheeman

Amenorréia e infertilidade podem ser os primeiros sintomas de disfunção tireoidiana. Em casos de hipotireoidismo, o aumento do TSH induz a hiperprolactinemia.

Infertilidade
Ocorre em 15% dos casais, e 50% dos casos se devem a problemas na mulher. Dessas, 40% não ovulam, 10% têm fase lútea inadequada, 40% têm anomalias tubárias e 10% têm fatores cervicais ou tireoidianos. Embora a causa da insuficiência não seja encontrada na maioria das mulheres, ela pode resultar de anormalidades dos eixos hipotalâmico-hipofisário ovariano, tireoidiano ou adrenal.

A avaliação laboratorial de anovulação deve incluir FSH, LH, prolactina e progesterona. Em presença de sinais e sintomas de disfunção tireoidiana ou de hiperandrogenismo, deve-se fazer avaliação de hormônios tireoidianos, do S-DHEA e da testosterona.

As disfunções da fase lútea podem ser avaliadas pela dosagem de progesterona, cujos níveis de 10.000 pg/mL ou mais, 5 a 10 dias antes do período menstrual seguinte, descartam uma fase lútea inadequada. A biópsia de endométrio realizada 2 a 3 dias antes da menstruação é útil no diagnóstico.

Hirsutismo
O aumento do crescimento de pêlos (hirsutismo) ocorre por aumento da produção de andrógenos (ovarianos ou adrenais) ou aumento da sensibilidade da pele aos andrógenos circulantes. Mais de 90% das pacientes têm ovários policísticos ou hirsutismo idiopático.

A avaliação hormonal deve incluir testosterona, androstenediona e S-DHEA. A sensibilidade da pele aos androgênios é modulada pela enzima 5-alfa-redutase, que converte testosterona em deidrotestosterona, o hormônio mais ativo no crescimento dos pêlos.

A síndrome do ovário policístico envolve o eixo hipotálamo-hipófise-ovário e adrenal. Esses pacientes cursam com o aumento da produção de estrógenos e andrógenos, evidenciado pelo aumento dos níveis circulantes de testosterona, androstenediona, deidroepiandrosterona, S-DHEA, 17-hidroxiprogesterona e estrona. Deve-se avaliar ainda FSH, LH e hormônios tireoidianos. A prolactina tende a estar ligeiramente elevada.

DISTÚRBIOS DA REPRODUÇÃO MASCULINA

Hipogonadismo/ Infertilidade
O hipogonadismo masculino ou infertilidade pode ser classificado como pré-testicular, testicular ou pós-testicular.
As causas pré-testiculares (hipogonadismo secundário) são geralmente hipotalâmicas ou hipofisárias, podendo ser congênitas ou adquiridas. As alterações hipotalâmicas congênitas são mais freqüentes do que as hipofisárias, e podem causar apenas puberdade atrasada ou hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático. No geral, o crescimento progride sem sinais puberais e com testículos muito pequenos.

A deficiência gonadotrófica hipofisária adquirida é mais freqüente que a hipotalâmica e, geralmente, causada por tumores. A disfunção erétil ou impotência pode ser uma manifestação precoce, bem como a deficiência de hormônio do crescimento.

Tumores secretores de prolactina também podem causar sintomas de disfunção erétil e infertilidade, uma vez que o aumento de prolactina suprime a produção de GnRH. Outras causas de hipogonadismo pré-testicular são: hipotireoidismo, síndrome de Cushing e cirrose alcoólica.

As causas testiculares (hipogonadismo primário) podem ser congênitas ou adquiridas. As causas congênitas incluem síndrome de Klinefelter, criptorquidismo e hipoespermatogênese idiopática. As causas de insuficiência testicular adquiridas mais freqüentes são orquite (que pode ser causada pelo vírus da caxumba) e traumatismo físico. Outras causas são radiação e agentes antineoplásicos.

As causas pós-testiculares devem-se geralmente ao bloqueio funcional ou à obstrução mecânica do transporte do esperma ou alterações funcionais do esperma.

As manifestações clínicas incluem distribuição anormal de pêlos faciais e corporais, distribuição anormal e diminuição da massa muscular, distribuição anormal da gordura corporal, aumento da proporção envergadura/altura ou diminuição da proporção tronco/membros inferiores, diminuição do volume testicular, diminuição ou ausência de olfato e ginecomastia.

É necessário investigar o desenvolvimento físico e a idade da puberdade, as alterações de libido, disfunção erétil, infertilidade e dificuldades conjugais relacionadas com o desempenho sexual.

A síndrome de Kallmann caracteriza-se por ausência ou diminuição de olfato, cegueira para cores, agenesia renal, surdez neurossensorial, fenda labial ou palatina, diminuição ou ausência das carac-terísticas sexuais secundárias em homens e testículos pequenos.
No hipogonadismo devido à hiperprolactinemia, os pacientes podem apresentar galactorréia, disfunção erétil e diminuição da libido.

A síndrome de Klinefelter após a puberdade caracteriza-se por aparência eunucóide, testículos firmes e pequenos, ginecomastia, azoospermia e por vezes retardo mental.

A avaliação laboratorial inclui as dosagens séricas de testosterona, LH, FSH, prolactina e SHBG.

No hipogonadismo primário, a testosterona sérica encontra-se baixa, com altos níveis de LH e FSH. No hipogonadismo secundário, o LH e o FSH encontram-se também diminuídos. A patologia hipofisária pode ser distinguida da patologia hipotalâmica por meio de testes dinâmicos da função endócrina. O teste de estímulo com GnRH avalia a reserva de gonadotrofinas. O aumento do FSH e do LH após o teste indica patologia hipotalâmica.
No hipogonadismo primário (LH e FSH elevados), um cariótipo alterado com genótipo masculino e azoospermia sugere síndrome de Klinefelter.

O hipotireoidismo e a hiperprolactinemia podem ser excluídos com dosagens séricas de TSH e de prolactina, respectivamente. A pesquisa de tumores deve ser realizada com tomografia computadorizada e ressonância magnética.

Infertilidade
Geralmente, o único sinal de infertilidade é a incapacidade de engravidar a parceira. O paciente pode ter história de criptorquidismo e infecção do trato genitourinário. O espermograma continua sendo a etapa mais valiosa na investigação da infertilidade masculina.Testes especiais como anticorpos antiespermatozóides, interação com o muco cervical e testes de penetração do esperma só devem ser realizados após os exames de triagem.

A azoospermia pode ocorrer devido a obstrução bilateral, ejaculação retrógrada ou ausência congênita dos vasos deferentes ou das vesículas seminais. Exames radiológicos dessas estruturas auxi-liam o diagnóstico.



Disfunção Erétil
A disfunção erétil é uma síndrome complexa que envolve fatores arteriais, venosos, sinusoidais, neurológicos, hormonais, bioquímicos, sociais e psicológicos. É definida como a incapacidade de obter uma ereção longa o suficiente para uma relação plenamente satisfatória. Geralmente, ocorre uma disfunção erétil parcial, mais freqüentemente do que uma falta completa de rigidez do pênis. A perda de ereção antes da ejaculação é a queixa mais comum.

A disfunção erétil pode ser classificada como fisiológica ou funcional. Uma disfunção neurogênica envolve incapacidade de iniciar a ereção em razão da ausência dos neurotransmissores endógenos, e pode ser causada por diabetes, doenças da medula espinhal, lesões da cauda eqüina, polineuropatia, mielopatia e esclerose múltipla, entre outras. Determinados medicamentos, estados de ansiedade e o uso de bebida alcoólica também podem acarretar problemas. Drogas que atuam no SNC ou no pico adrenérgico da ansiedade podem causar diminuição do fluxo sangüíneo do pênis, assim como drogas anti-hipertensivas (betabloqueadores, tiazidas, metildopa), cimetidina e alguns antilipêmicos. O alcoolismo de longo prazo e a cirrose hepática podem prejudicar os mecanismos de condução nervosa intrapenianos e acarretar atrofia testicular ou ginecomastia.

A segunda classificação é baseada nas desordens vasculares. As principais causas são arteriosclerose, síndrome de Leriche, outras obstruções vasculares, microangiopatia, síndromes anginosas, insuficiência cardíaca congestiva, priapismo e idade. A disfunção vascular pode ser arterial, venosa ou mista. Na disfunção arterial, não ocorre o enchimento do corpo cavernoso. Tais casos geralmente são provocados por hipertensão, diabetes, dislipidemias, angina e tabagismo. Na disfunção venosa, o corpo cavernoso falha em reter o sangue, e isso se deve, usualmente, a traumas ou à idade.

As causas endócrinas da disfunção erétil incluem a deficiência de testosterona por doença hipofisária ou testicular, o excesso de estrógeno e a hiperprolactinemia. Outras causas são o hipertireoidismo, o hipotireoidismo e a síndrome de Cushing.
A avaliação laboratorial, portanto, deve incluir glicemia de jejum, perfil lipídico, avaliação hepática, renal e da tireóide, bem como dosagens de prolactina, testosterona livre, LH e FSH.

Prostatite
O termo prostatite inclui inúmeras condições como prostatites bacterianas agudas e crônicas, não-bacterianas e prostatodinia.

Nas prostatites bacterianas agudas, o início é abrupto, com febre e infecção do trato urinário, sintomas irritativos e obstrutivos, dor lombar baixa ou no períneo, astenia, mialgia e artralgia.

Geralmente, ocorre em pacientes jovens por bacilo Gram-negativo. O exame simples de urina geralmente revela piúria, indicativa de infecção urinária, e, à cultura, o Gram-negativo encontrado com mais freqüência é Escherichia coli.

A prostatite bacteriana crônica ocorre em pacientes mais velhos, com infecção urinária de repetição, geralmente por Gram-negativos. Muitos desses pacientes apresentam cálculos na próstata, o que facilita a cronificação da infecção. A coleta após massagem prostática é aconselhável nesses casos.

O tipo mais comum de prostatite é a não-bacteriana, geralmente causada por Chlamydia tracomatis, Ureaplasma urealyticum e Trichomonas vaginalis.

Neoplasias
Os tumores testiculares são raros e representam menos de 1% das mortes por câncer em homens. Apesar da baixa prevalência, em alguns países é a neoplasia mais comum em homens entreos 29 e os 40 anos de idade. A maioria dos tumores testiculares (95%) é formada por células germinativas e se divide em seminomas e não-seminomas.

Entre os tumores não-seminomatosos estão o carcinoma de células embrionárias coriocarcinoma e o teratoma, que comumente metastatizam por vias linfática e hematogênica, além de serem resistentes à radioterapia. As metástases dos tumores seminomatosos são, normalmente, apenas por via linfática, para linfonodos regionais, retroperitoneais, mediastinais e supraclaviculares, e são sensíveis à radioterapia. Quarenta por cento dos tumores de células germinativas são formados por componentes seminomatosos e não-seminomatosos, mas a presença de qualquer componente não-seminomatoso o classifica como tal. O sinal clínico mais comum da apresentação do tumor de testículo é o intumescimento indolor do órgão, que pode se tornar doloroso por hemorragias no interior da neoplasia ou após traumatismos. Outros sintomas que podem ser encontrados são disúria, perda de peso, feminilização, ginecomastia e diminuição da libido.

Paralelamente à realização de exames de imagem, os marcadores tumorais são de grande auxílio no diagnóstico desses tipos de câncer. A determinação sérica do hormônio gonadotrofico coriônico (HCG) e de alfafetoproteína (AFP) é importante na investigação diagnóstica, especialmente se o método utilizado dosar o HCG total e a fração beta livre.

A presença de níveis aumentados de AFP indica a existência de um componente não-seminomatoso no tumor de testículo. Em um estudo de pacientes com tumores não-seminomatosos, os níveis séricos de HCG e da fração beta livre estavam aumentados em 60% e em 40-70% dos casos, respectivamente. Apesar de poucos tumores seminomatosos estarem associados ao aumento de HCG, níveis elevados (acima de 5.000 UI/L) estão ligados à presença de tumor não-seminomatoso.

A avaliação conjunta dos dois analítos aumenta o valor preditivo dos testes em relação à dosagem isolada, pois permite a detecção de aproximadamente 90% dos tumores não-seminomatosos. Na investigação de seminoma, os níveis séricos de HCG estão aumentados somente em 7 a 16% dos pacientes, e os valores são inferiores a 200 UI/L. Porém, quando se utiliza a dosagem da fração beta livre, 20 a 50% dos pacientes com seminoma apresentam níveis séricos aumentados, mostrando a importância de se dosar essa fração. Nesses casos, é necessário realizar o exame histológico do material de punção testicular para diferenciar seminomas de não-seminomas.

Existem ainda os tumores testiculares de células de Sertoli ou células de Leydig, que geralmente são benignos.
Não existe um consenso entre os mais de 40 ensaios existentes hoje no mercado para as determinações de HCG ou das moléculas relacionadas. Variações entre os resultados encontrados entre ensaios são comuns, especialmente se a dosagem de HCG é para a investigação de gestações complicadas com aborto espontâneo, pré-eclâmpsia, doença trofoblástica, síndrome de Down ou neoplasias do testículo, da bexiga ou do ovário.

Essas variações entre os resultados de HCG se devem ao fato de que várias formas da molécula de HCG podem estar presentes no sangue e na urina de gestantes e de indivíduos com tumores: molécula de HCG intacta, fragmentada, hiperglicosilada, hipoglicosilada, sem a extensão C-terminal, subunidade livre, subunidade grande, subunidade beta livre, subunidade beta livre fragmentada e o fragmento beta core. Muitas dessas subunidades são produtos de diferentes etapas de degradação do HCG que fazem parte de um processo de desativação da molécula.
No início de uma gestação normal, a principal forma de HCG encontrada no sangue é a não-fragmentada, que aumenta exponencialmente no primeiro trimestre de gravidez. Em pacientes com câncer de testículo ou doença trofoblástica, as principais formas de HCG encontradas têm sido o HCG fragmentado e a fração beta livre, que é a indicada como o melhor marcador tumoral para o câncer de testículo.

A metodologia que utiliza a associação HCG fragmentado, HCG não-fragmentado e fração beta livre é a que melhor se aplica para a dosagem de HCG, seja na investigação de gravidez ou de câncer.

A maioria das neoplasias de próstata é de adenocarcinomas, detectados quando se acha um nódulo de enduração difusa, por meio do toque retal. Em geral, o paciente não apresenta, até então, queixas clínicas. Alguns pacientes manifestam obstrução do trato urinário ou disfunção erétil. O screening com dosagem do antígeno prostático específico (PSA) tem facilitado, juntamente com o toque retal, o diagnóstico mais precoce. Diante de alterações desses parâmetros, exames complementares, como o ultra-som transretal e a biópsia da próstata, se fazem necessários para o diagnóstico.

AVALIAÇÃO LABORATORIAL

Hormônio Folículo-Estimulante (FSH)
É um hormônio glicoproteico produzido pela hipófise e secretado de forma pulsátil, podendo ser dosado em pool. Eleva-se nas deficiências ovariana e testicular (hipogonadismo primário). É indicado no diagnóstico da menopausa. Encontra-se diminuído nas doenças hipotalâmicas e hipofisárias, exceto em casos de tumores produtores de gonadotrofinas, quando se encontra elevado. Pode elevar-se também em casos de comprometimento da espermatogênese. A relação LH/FSH maior do que 2 pode sugerir o diagnóstico de ovário policístico. É útil também na avaliação da puberdade precoce.

Hormônio Luteinizante (LH)
É um hormônio glicoproteico produzido pela hipófise e secretado de forma pulsátil, podendo ser dosado em pool. A dosagem seriada é indicada no diagnóstico da ovulação. Eleva-se no hipogonadismo primário e encontra-se diminuído nas doenças hipotalâmicas e hipofisárias, exceto em casos de tumores produtores de gonadotrofinas, quando se mostra elevado. Sua relação com FSH é valorizada no diagnóstico da síndrome do ovário policístico. É útil também na avaliação da puberdade precoce.

Testosterona
É um hormônio esteróide androgênico secretado pelos ovários e adrenais na mulher e pelos testículos nos homens. É útil no diagnóstico do hipogonadismo masculino, bem como na avaliação da puberdade. Na mulher, é indicado na avaliação do hirsutismo e da virilização. A testosterona circula ligada à SHBG (globulina ligadora dos hormônios sexuais), com uma pequena fração circulando na forma livre.
3-Alfa-Androstenediol Glicuronídeo
(3-Alfa-Diol)
É o principal metabólito da deidrotestosterona. Nos casos de aumento da atividade da 5-alfa-redutase, ocorre aumento tanto da DHT quanto de seus metabólitos. É importante no diagnóstico do hirsutismo idiopático, encontrando-se aumentado mesmo com níveis normais de testosterona.

Estrona
Provém principalmente da conversão periférica da androstenediona. É útil na avaliação dos tumores feminilizantes e da menopausa, bem como na avaliação da puberdade e da síndrome do ovário policístico.

Estradiol (17-Beta-estradiol)
É o estrógeno mais potente produzido pelas gônadas. Na mulher, é produzido pelos folículos ovarianos, e nos homens, pelas células de Leydig e por conversão periférica da testosterona.
É útil no diagnóstico da puberdade precoce e dos tumores feminilizantes no homem. No hipogonadismo feminino, encontra-se em níveis baixos, apesar de grande superposição com valores normais. No hipogonadismo masculino, dependendo da etiologia, os valores podem estar normais ou elevados. Nos tumores feminilizantes no homem (adrenais ou testiculares) produtores de estrogênio, o estradiol estará elevado.

Estriol
O estriol é produzido pela placenta a partir da conversão do sulfato de deidroepiandrosterona produzido pela adrenal fetal. Por isso, sua dosagem é útil na avaliação da integridade feto-placentária. Seus valores se elevam gradativamente durante a gestação normal. Sua dosagem seriada é utilizada como um marcador no acompanhamento das gestações de alto risco, visto que sua queda indica sofrimento fetal.

Progesterona
É um esteróide secretado pelas gônadas e adrenais. É o principal marcador da ovulação. Para essa avaliação, devem ser colhidas amostras seriadas. A principal indicação dessa dosagem é o diagnóstico de ciclos anovulatórios e a disfunção da fase lútea.

Testosterona Livre
A testosterona livre é responsável pelo efeito metabólico da testosterona, uma vez que não sofre a influência dos níveis de SHBG. É importante no diagnóstico do hipogonadismo masculino e do hirsutismo feminino.


Androstenediona
É um androgênio produzido pelas supra-renais e gônadas. Útil na avaliação do hiperandrogenismo (hirsutismo, acne), no acompanhamento da hiperplasia congênita de supra-renal, tumores virilizantes de supra-renal e ovário.

Deidrotestosterona (DHT)
Provém da transformação periférica de testosterona no homem e da androstenediona na mulher, pela ação da 5-alfa-redutase. É útil na avaliação do hirsutismo feminino, sugerindo maior conversão periférica. Também é útil nas avaliações do defeito da 5-alfa-redutase, nos casos de pseudo-hemafroditismo masculino, quando as concentrações de DHT são desproporcionalmente baixas em relação às de testosterona.
Eleva-se também na hiperplasia congênita da adrenal e nos carcinomas ovarianos e adrenais. Durante a gestação, grandes quantidades são produzidas pela placenta.

Globulina Ligadora dos Hormônios Sexuais (SHBG)
É uma glicoproteína sintetizada pelo fígado. Sua função é transportar os hormônios sexuais. É útil na avaliação complementar do hiperandrogenismo, uma vez que sua elevação pode levar ao aumento dos níveis de testosterona total mas não dos de testosterona livre. Várias circunstâncias alteram seus valores, como estrógenos e hormônios tireoidianos (hipertireoidismo). Tamoxifen, fenitoína e cirrose hepática elevam os níveis de SHBG. Já os andrógenos, os glicocorticóides, o hormônio do crescimento, o hipotireoidismo, a obesidade e a acromegalia cursam com níveis diminuídos de SHBG.